Pendirian Universitas Muhammadiyah Semarang mulai dirintis oleh Pimpinan Wilayah Muhammadiyah Jawa Tengah sejak tahun 1996. Proses tersebut ditindaklanjuti dengan pembentukan Panitia Pendiri Universitas Muhammadiyah Semarang berdasarkan Surat Keputusan Pimpinan Wilayah Muhammadiyah Jawa Tengah Nomor : SK.PW/III.B/9.6/001/1997.
Adapun pantia yang mendapat amanah untuk proses pendirian tersebut diantaranya, Drs. H. Adim Dimyati, MS, dr. HM. Sulchan, M.Sc, Dr. Ir. H. Luthfi Djauhari, M.Sc, H. Setia Irianto, SE, Ir. Fauzie Fachrudin, dr. H. Shofa Chasani, Sp. PD, Drs. Samsudi Raharjo dan Drs. Yusni Amit, M.BA.
Dengan persiapan melalui pertemuan-pertemuan yang intensif, menghasilkan suatu kesepakatan pendirian Perguruan Tinggi dalam bentuk Universitas. Tanggal 4 Agustus 1999 Menteri Pendidkan dan Kebudayaan Republik Indonesia menerbitkan Ijin Operasional Universitas Muhammadiyah Semarang dengan nomor : 139/D/O/1999.
Program studi yang memperoleh ijin operasional pada awal pembukaan tahun 1999 sebanyak 14 program studi meliputi : Program Studi Kesehatan Masyarakat (S.1), Program Studi Statistik (S.1), Program Studi Teknik Mesin (S.1), Program Studi Teknik Mesin (D.III), Program Studi Teknik Elektro (S.1), Program Studi Teknik Elektro (D.III), Program Studi Teknologi Pangan (S.1), Program Studi Teknologi Pertanian (S.1), Program Studi Manajemen (S.1), Program Studi Adminstrasi Perusahaan (D.III), Program Studi Akuntansi (D.III), Program Studi Bahasa Inggris (S.1), Program Studi Bahasa Inggris (.D.III), Program Studi Bahasa Jepang (D.III).
Dalam perkembangannya pada tahun 2000 dibuka Program Studi Kesehatan Masyarakat (S.1Lintas Jalur), Program Studi Teknik Mesin (S.1 Lintas Jalur) pada tahun 2001, Program studi Keperawatan (S.1) pada tahun 2002 dan Program Studi Keperawatan (S.1 Lintas Jalur) pada tahun 2003.
Memasuki tahun kedua sesuai dengan amanah Sidang Tanwir Pimpinan Wilayah Muhammadiyah di Karanganyar semua Perguruan Tinggi Muhammadiyah di Semarang digabung dalam Universitas Muhammadiyah Semarang (UNIMUS) yang kemudian di tindaklanjuti dengan diterbitkannya Surat Keputusan Pimpinan Wilayah Muhammadiyah No. III.B/1.A/087/2001.
Secara administratif penggabungan tersebut terlaksana mulai tahun 2002, sedangkan secara resmi penggabungan tersebut memperoleh Surat Keputusan Menteri Pendidikan Nasional dengan No. 28/D/O/2005 sehingga program studi yang ada bertambah program studi Keperawatan (D.III), program studi Gizi (D.III), program studi Analis Kesehatan (D.III).
Tahun Akademik 2006/2007 UNIMUS membuka Program Studi baru, yaitu Program Studi D.III Kebidanan dengan ijin operasional nomor: 2294/D/T/2006. dan pada tahun akademik 2008/2009 telah dibuka 2 program studi baru yaitu S-1 Akuntansi (SK.Dikti nomor 2092/D/T/2008) dan S-1 Pendidikan Dokter (SK. Dikti nomor 2940/D/T/2008) serta Program Profesi NERS ( SK. Dikti nomor 267/D/O/2008).
Sehingga sampai dengan tahun 2009 ini Universitas memiliki 18 program Studi yang terdiri dari 10 Program Strata 1, 7 program studi Diploma III dan 1 Program Profesi.